小鼠肝微粒體能夠高效模擬藥物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化過程

更新時間：2025-08-21

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　　在新藥研發(fā)與毒理學(xué)研究領(lǐng)域，小鼠肝微粒體被譽為探索藥物代謝命運的探針，是體外評估化合物代謝穩(wěn)定性、代謝途徑及藥物相互作用的核心工具。其源自小鼠肝臟細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)碎片，經(jīng)勻漿、離心分離后獲得，富含細(xì)胞色素P450（CYP450）酶系、UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）等Ⅰ相與Ⅱ相代謝酶，能夠高效模擬藥物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化過程。

　　一、核心功能：還原體內(nèi)代謝環(huán)境

　　小鼠作為常用的模式生物之一，其肝微粒體中的CYP酶（如CYP3A、CYP2D、CYP2C家族）在功能上與人類部分同工酶具有相似性，可用于初步預(yù)測藥物在哺乳動物體內(nèi)的氧化、還原、水解及結(jié)合反應(yīng)。研究人員通過將待測藥物與肝微粒體、輔因子（如NADPH）共同孵育，利用LC-MS/MS等技術(shù)分析代謝產(chǎn)物，評估藥物的代謝速率與主要代謝位點。

　　二、應(yīng)用領(lǐng)域：貫穿藥物研發(fā)全周期

　　代謝穩(wěn)定性篩選：測定藥物在微粒體中的半衰期（t1/2）與固有清除率（CLint），快速淘汰代謝過快的候選化合物，提高成藥性。

　　代謝產(chǎn)物鑒定：識別主要代謝物結(jié)構(gòu)，評估其活性或毒性，規(guī)避潛在安全風(fēng)險。

　　藥物相互作用研究：考察新藥是否為CYP酶的抑制劑或誘導(dǎo)劑，預(yù)測臨床聯(lián)用時的藥代動力學(xué)干擾。

　　種屬差異比較：通過對比小鼠、大鼠、犬、猴及人肝微粒體的代謝譜，為動物實驗結(jié)果外推至人類提供依據(jù)。

　　三、優(yōu)勢與局限：科學(xué)應(yīng)用的前提

　　小鼠肝微粒體具有來源穩(wěn)定、操作簡便、成本較低、通量高等優(yōu)點，適用于高通量篩選。然而，其代謝酶譜與人類存在種屬差異，某些CYP亞型表達(dá)水平不同，因此小鼠數(shù)據(jù)僅作為早期參考，關(guān)鍵結(jié)論仍需通過人肝微粒體或臨床試驗驗證。

　　四、使用要點：確保實驗可靠性

　　實驗中需控制蛋白濃度、孵育時間、溫度（通常37℃）與輔因子濃度，避免非特異性結(jié)合或酶失活。同時設(shè)立陽性對照（如睪酮、非那西丁）以驗證酶活性。